Axfors C, et al. Nat Commun 2021, 12(1):2349. PMID: 338591921

Estimar los efectos de la hidroxicloroquina (HCQ) y la cloroquina (CQ) en la supervivencia de pacientes con COVID-19.

Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA), publicados y no publicados. Se utilizó una base de datos completa de ensayos de COVID-19 financiados por la Swiss National Science Foundation, para invitar a todos los investigadores de HCQ o CQ para participar del estudio.

PubMed, registros de ensayos en ClinicalTrials.gov y la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud (WHO ICTRP, por sus iniciales en inglés), prepublicaciones en bioRxiv y medRxiv y otros registros de ensayos sobre COVID-19 como Swiss Ethics y Cochrane COVID Register.

Dentro de los criterios de elegibilidad se consideraron a los ECA que en una rama administraran HCQ o CQ y en la otra, placebo o ningún tratamiento, además del mismo tratamiento adicional de la rama activa (si hubiera existido). Se excluyeron las comparaciones de HCQ o CQ contra otro tratamiento activo. Dos revisores independientes seleccionaron los estudios, resolviendo discrepancias por consenso.

Dos revisores extrajeron la información sobre los grupos experimental y de control, como el número de participantes aleatorizados, el programa de tratamiento, el ámbito, los criterios de elegibilidad, la ubicación del estudio, el cegamiento, el tamaño de la muestra objetivo y el estado de publicación, y ésta fue verificada por los investigadores primarios. Dos revisores independientes evaluaron el riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane RoB-2, resolviendo las posibles discrepancias mediante el consenso.

Se incluyeron 28 ensayos con 10.319 pacientes, provenientes de 14 ensayos no publicados, 9 publicaciones, y 5 prepublicaciones. La mediana del tamaño muestral fue 95 individuos (intervalo intercuartílico [IIC] 28 a 282) para ensayos de HCQ y 42 (IIC 29 a 95) para CQ. La media de mortalidad fue de 10,3 % (desvío estándar [DE] 13,5 %) en pacientes hospitalizados y de 0,08 % (DE 0,18 %) en pacientes ambulatorios.

La razón de probabilidades (odds ratio, OR) combinada de mortalidad por todas las causas para HCQ fue 1,11 (intervalo de confianza [IC] del 95 % 1,02 a 1,20; heterogeneidad dada por el valor de I² = 0 %; 26 ensayos con 10.012 participantes) y para CQ, 1,77 (IC 95 % 0,15 a 21,13, I² = 0%; 4 ensayos con 307 participantes). No se identificaron efectos de subgrupos por status de internación, diagnóstico, confirmación, tipo de control, dosis ni por estado de la publicación. La heterogeneidad entre los estudios fue considerada baja.

El tratamiento con HCQ se asoció a un aumento de la mortalidad en los pacientes con COVID-19 y la CQ no aportó beneficios.

Dos co-autores de la revisión son investigadores principales del ensayo de prevención y tratamiento de COVID-19 con hidroxicloroquina (PATCH), financiado por una donación filantrópica. Uno de ellos informó además ser fundador con equidad de Pinpoint Therapeutics e Immunacell, y haber recibido honorarios personales de Sprint Biosciences y Deciphera, fuera del trabajo presentado.

Más de 3.700.000 personas han muerto por COVID-19 en todo el mundo desde el inicio de la pandemia hasta la fecha2 , y las opciones de tratamiento de esta nueva enfermedad son limitadas3. Sus devastadores efectos a nivel global han provocado una búsqueda sin precedentes de posibles terapias, con casi 700 ensayos clínicos iniciados en el primer trimestre de 2020. Uno de cada cinco de estos ensayos tuvo como objetivo evaluar el uso de la HCQ o la CQ4. En muchos países, la HCQ y/o la CQ se incluyeron en directrices de tratamiento para la COVID-195 (incluyendo, p. ej., China, Irlanda y los EE.UU.) luego de su aprobación de uso de emergencia por la agencia reguladora de medicamentos y alimentos de los EE.UU. (FDA, por sus iniciales en inglés) en marzo de 20206. Esto hizo que el número de prescripciones se dispararan. Sin embargo, la FDA revocó la autorización de uso de emergencia el 15 de junio de ese mismo año7. En ese momento, dos grandes ensayos clínicos aleatorizados, el RECOVERY y el ensayo de la OMS, Solidarity, habían interrumpido la inscripción en sus grupos de tratamiento con HCQ. Ambos estudios constituyen ensayos muy pragmáticos, que emplearon dosis relativamente altas e incluyeron 4.716 y 1.853 pacientes, respectivamente (67% del tamaño total de la muestra).

Este meta-análisis colaborativo se centró únicamente en la mortalidad por todas las causas con el fin de proporcionar pruebas rápidas sobre el resultado clínico más crítico. Los autores se contactaron los investigadores de los ensayos en curso, interrumpidos o finalizados para que proporcionaran datos agregados de mortalidad en cualquier punto temporal disponible. Además se adoptó una estrategia de búsqueda exhaustiva y sistemática, con mayor énfasis en la recolección de información no publicada, con el objetivo de reducir el riesgo de sesgo de publicación. Sus hallazgos están alineados con la cobertura que le hemos dado en esta revista 8, 9 y con la más reciente actualización del meta-análisis vivos 10, 11. Aunque existe imprecisión en cuanto al efecto perjudicial de la CQ, hay moderada certeza de evidencia que lo sustenta. Los hallazgos tienen una menor generalización para pacientes ambulatorios, niños, mujeres embarazadas y personas con comorbilidades.

El presente estudio brinda la estimación más precisa del daño asociado a estas terapéuticas a la fecha. Dado los evidentes resultados negativos en cuanto a mortalidad, se debe alentar a los profesionales a excluirlo de su arsenal terapéutico para la COVID-19 y a utilizar, en cambio, los fármacos existentes de probada eficacia para mejorar los desenlaces de los pacientes con esta enfermedad.