Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. N Engl J Med 2023;388:1353-64. PMID: 36876740 DOI: 10.1056/NEJMoa22150241

Determinar el beneficio cardiovascular del ácido bempedoico en una población mixta de pacientes (prevención primaria y secundaria) con intolerancia a las estatinas.

Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, multicéntrico (1.250 centros de 32 países).

Fueron incluidos los pacientes que cumplieron los siguientes criterios de elegibilidad:

La presencia de insuficiencia renal grave, un evento cardiovascular reciente (en los 90 días previos), cáncer activo o anormalidades metabólicas marcadas (glucemia, triglicéridos, perfil tiroideo) fueron criterios de exclusión.

Los participantes fueron asignados para recibir ácido bempedoico 180 mg vía oral en forma diaria o placebo.

El desenlace final primario fue una combinación de cuatro eventos: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y revascularización coronaria.

Fueron incluidos 13.970 pacientes (edad media 65,5 años, mujeres 48,2%, prevención secundaria 69,9%). La mediana de seguimiento fue de 40,6 meses. El nivel promedio basal de C-LDL fue de 139 mg/dL en ambos grupos. Después de seis meses, la reducción del C-LDL fue mayor con el ácido bempedoico que con el placebo (diferencia media de −20,3 puntos porcentuales, intervalo de confianza [IC] del 95% −21,1 a −19,5).

La incidencia del desenlace primario fue significativamente menor en el grupo ácido bempedoico en comparación al grupo placebo (11,7 % vs. 13,3 %; hazard ratio [HR] 0,87, IC 95% 0,79 a 0,96; p=0,004). El beneficio fue observado también al evaluar la incidencia de infarto de miocardio fatal o no fatal (HR 0,77; IC 95% 0,66 a 0,91) y revascularización coronaria (HR 0,81; IC 95% 0,72 a 0,92). El ácido bempedoico no tuvo efectos significativos sobre el accidente cerebrovascular, la muerte cardiovascular y la muerte por cualquier causa.

La incidencia de gota y colelitiasis fue mayor con ácido bempedoico que con placebo, así como la incidencia de pequeños aumentos en los niveles de creatinina sérica, ácido úrico y enzimas hepáticas.

El tratamiento con ácido bempedoico estuvo asociado con un menor riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con intolerancia a las estatinas.

El ensayo fue diseñado y patrocinado por Esperion Therapeutics.

El estudio resumido1 agrega información valiosa relacionada con el beneficio cardiovascular de las drogas hipolipemiantes no-estatínicas. El ácido bempedoico es una prodroga que inhibe la ATP citrato liasa, una enzima clave en la síntesis de colesterol (previa a la hidroxi-metil-glutaril-Coenzima A reductasa, enzima diana de las estatinas)2. La conversión a la forma activa ocurre en el hígado y no en el músculo, lo que evita la aparición de síntomas musculares. La eficacia lipídica, si bien modesta, del ácido bempedoico ha sido probada fundamentalmente en el programa CLEAR3.

La utilización de drogas no estatínicas con el objetivo de disminuir el riesgo cardiovascular residual ha sido evaluada en múltiples estudios. Algunos de ellos arrojaron resultados positivos (ezetimibe e inhibidores de la proproteina convertasa subtilisina/kexina tipo 9 o PCSK9) 4, 5, 6, mientras que otros mostraron resultados negativos (fibratos o niacina)7, 8. Sin embargo, estos estudios evaluaron pacientes medicados con estatinas, siendo además predominantemente personas con antecedentes cardiovasculares (prevención secundaria). Por el contrario, el estudio CLEAR Outcomes1 incluyó una población mixta de pacientes con intolerancia a las estatinas (aunque aproximadamente el 23% recibía mínimas dosis de estatinas). Este estudio permitió el uso de otras drogas hipolipemiantes, que fue mayor en el grupo placebo. En consecuencia, la diferencia de C-LDL entre los grupos disminuyó a lo largo del tiempo. Sin embargo, la reducción del 13% en la tasa de eventos se correlacionó adecuadamente con el descenso de C-LDL observado.

Vale la pena resaltar que la subjetividad al definir la intolerancia a las estatinas suele ser un problema. En el estudio resumido los pacientes informaron por escrito que no podían o no querían recibir estas drogas debido a un efecto adverso, aún conociendo el beneficio cardiovascular de estas drogas1. Este criterio es más laxo que el propuesto por la guía de práctica clínica de prevención cardiovascular local, que la define como la incapacidad de tolerarlas siquiera a bajas dosis, luego de haber intentado con tres estatinas diferentes9. Sin embargo, la evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales sugiere que la verdadera intolerancia es muy infrecuente9.

Finalmente, la aparición de efectos adversos como la gota o la colecistitis deberían ser considerados.

Este estudio mostró que la reducción moderada del C-LDL con ácido bempedoico en pacientes con intolerancia a las estatinas redujo los eventos cardiovasculares. Sin embargo, la población mostró un C-LDL basal elevado en comparación a otros estudios. En consecuencia, no sería adecuado extrapolar estos resultados a una población correctamente medicada con estatinas o con un C-LDL más bajo. Es importante destacar que esta droga no reemplaza a las estatinas. Definir adecuadamente a los verdaderos pacientes con intolerancia a las estatinas evitará tomar conductas terapéuticas inapropiadas.

Nissen SE Lincoff A M Brennan D Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients N Engl J Med 2023 388 15 1353 1364 10.1056/NEJMoa2215024 36876740 Ruscica M Banach M Sahebkar A ETC-1002 (Bempedoic acid) for the management of hyperlipidemia: from preclinical studies to phase 3 trials Expert Opin Pharmacother 2019 20 7 791 803 10.1080/14656566.2019.1583209 30810432 Masson W Lobo M Lavalle-Cobo A Effect of Bempedoic Acid on atherogenic lipids and inflammation: A meta-analysis Clin Investig Arterioscler 2021 33 3 117 126 10.1016/j.arteri.2020.09.002 33328138 Cannon C P Blazing M A Giugliano R P Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes N Engl J Med 2015 372 2387 97 10.1056/NEJMoa1410489 26039521 Sabatine M S Giugliano R P Keech A C Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease N Engl J Med 2017 376 18 1713 1735 10.1056/NEJMoa1615664 28304224 Schwartz G G Steg P G Szarek M Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome N Engl J Med 2018 379 22 2097 2107 10.1056/NEJMoa1801174 30403574 Hps2-Thrive Collaborative Group Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients N Engl J Med 2014 371 3 203 212 10.1056/NEJMoa1300955 25014686 Pradhan Das Glynn R J Fruchart J C Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk N Engl J Med 2022 387 21 1923 1934 10.1056/NEJMoa2210645 36342113 Argentina. Ministerio de Salud de la Nación Guía de Práctica Clínica Nacional sobre Prevención Cardiovascular. 2021 https://bancos.salud.gob.ar/sites/default/files/2023-03/GPCCardio_1703_20-3-2023.pdf