La mayoría de los marcadores sustitutos sugeridos por la entidad reguladora de los EE.UU. para la aprobación de medicamentos en enfermedades crónicas tiene evidencia limitada
Texto completo
Cómo citar
Comentado de:
Wallach JD, Yoon S, Doernberget H, et al. JAMA. 2024;331(19):1646–54 DOI: 10.1001/jama.2024.4175. PMID: 386480421
Resumen estructurado
Objetivo
Analizar la fuerza de asociación entre los marcadores subrogados o sustitutos propuestos por la agencia regulatoria de alimentos y medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus iniciales en inglés) para la evaluación de la efectividad de los medicamentos y desenlaces clínicamente significativos en enfermedades crónicas no oncológicas.
Fuentes de datos
Tabla de marcadores sustitutos aceptados por la FDA para la aprobación de medicamentos2 y MEDLINE (hasta marzo de 2023).
Selección de estudios
Los autores incluyeron revisiones sistemáticas y metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. Estos estudios eran elegibles si informaban medidas de asociación entre un marcador sustituto y un desenlace clínicamente relevante, incluyendo coeficientes de correlación (r) y coeficientes de determinación (R2), entre otros. Tres revisores examinaron títulos y resúmenes de forma independiente y las versiones de texto completo de los artículos potencialmente elegibles.
Extracción de datos
Tres autores registraron las características de cada estudio incluido y extrajeron los coeficientes de correlación o determinación u otras medidas de asociación para cada pareja marcador subrogado- desenlace clínico.
Resultados principales
Los autores identificaron en la tabla de la FDA 37 marcadores sustitutos que podrían ser usados como desenlaces primarios para un total de 32 enfermedades crónicas no oncológicas.
Para 22 de los 37 marcadores (59%) los autores no encontraron un metanálisis de ensayos clínicos que evaluara la fuerza de asociación entre los efectos del tratamiento usando estos marcadores y un desenlace clínicamente relevante. Para los 15 marcadores subrogados restantes (41%), encontraron al menos un metanálisis que valorara la fuerza de asociación, arrojando un total de 54 metanálisis independientes que evaluaron 109 parejas de marcador subrogado y desenlace clínico.
De estas 109 parejas, solo en 10 casos (9%) había evidencia de una correlación fuerte (es decir r mayor o igual que 0,85 o R2 mayor o igual que 0,72). La Table 1 muestra algunos ejemplos de marcadores sustitutos según el nivel de evidencia encontrado.
Conclusiones
Para más de la mitad de los marcadores subrogados listados en la tabla de la FDA no fueron encontrados metanálisis que evaluaran la fuerza de asociación entre los marcadores y los desenlaces clínicos. Para los marcadores restantes, la mayoría carecía de evidencia de asociación fuerte con resultados clínicamente relevantes.
Fuentes de financiamiento / Conflictos de interés de los autores
El estudio financiado por la organización benéfica Arnold Ventures a través de la Colaboración de la Universidad de Yale para el rigor regulatorio, integridad y transparencia. El financiador no tuvo rol alguno en el diseño o ejecución del estudio. Tres autores declararon conflictos de interés por relaciones laborales con organizaciones estatales de los EE. UU. o empresas farmacéuticas.
| Grupo de desenlaces según nivel de evidencia | Marcador sustituto | Enfermedad crónica no oncológica |
|---|---|---|
| Marcadores subrogados con metanálisis y evidencia de asociación fuertea | Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) | Exacerbaciones en pacientes con asma |
| Colesterol LDL | Eventos cardiovasculares en pacientes con dislipemia | |
| Marcadores subrogados con al menos un metanálisis y sin evidencia de asociación fuerte | Tensión arterial | Eventos cardiovasculares en pacientes con hipertensión |
| Hemoglobina glicosilada | Eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes | |
| Densidad mineral ósea | Fracturas en pacientes con osteoporosis | |
| Placas de beta-amiloide | Función cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer | |
| Marcadores subrogados sin metanálisis | Disminución de la fibrosis y/o de la inflamación | Desenlaces clínicos adversos en pacientes con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica |
| Exhalación de monóxido de carbono (CO) | Dependencia tabáquica en pacientes con tabaquismo |
Comentario
Los marcadores subrogados o sustitutos son indicadores que han ganado terreno en las últimas décadas, no sólo en la investigación biomédica sino también en la práctica clínica cotidiana como herramientas para la evaluación longitudinal de pacientes con diversas patologías3.
La utilidad propuesta para los marcadores subrogados es que, interpretados como indicadores confiables de resultados clínicamente relevantes, pueden acortar y abaratar el proceso de desarrollo de nuevas drogas, así como facilitar el seguimiento de la evolución clínica de pacientes. Los marcadores subrogados son pasibles de ser medidos con facilidad mientras que la evolución o los desenlaces importantes desde el punto de vista clínico pueden ser más difíciles de objetivar4.
Si bien está puesto en tela de juicio y se indica valorar con precaución el rol de los marcadores sustitutos propuestos por la FDA en las enfermedades oncológicas, el estudio resumido1 sería el primero en evaluar de manera sistemática la robustez de la evidencia que relaciona a estos marcadores con resultados clínicamente relevantes en enfermedades crónicas no oncológicas5, 6, 7, 8.
Los autores de la revisión encontraron, que para la mayoría de los desenlaces subrogados propuestos por la FDA, no hay evidencia que evalúe su grado de asociación con desenlaces clínicamente relevantes, o bien la evidencia disponible no muestra una asociación fuerte1.
Esta revisión presenta ciertas limitaciones metodológicas, ya que la búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en una única base de datos, incluyó sólo estudios publicados en idioma inglés y no consideró algunos tipos de estudios que podrían haber aportado información relevante como estudios primarios o revisiones sistemáticas de estudios observacionales. Tampoco fue evaluada la calidad de las revisiones sistemáticas incluidas. Por este motivo, si bien el estudio logra poner de manifiesto la necesidad de revisar con cuidado la utilidad de los marcadores sustitutos en la investigación y en la práctica clínica, la información que aporta es de tipo panorámica o general y no analiza en profundidad la evidencia que subyace a cada marcador de manera individual.
Estos resultados resaltan la importancia de hacer público y disponible un resumen de la evidencia que respalda a los marcadores subrogados postulados por la FDA para apoyar la aprobación de drogas en el tratamiento de enfermedades crónicas. Esta medida podria ayudar a los investigadores a elegir marcadores apropiados para los ensayos clínicos y guiar a los médicos y sus pacientes en una mejor interpretación de los beneficios clínicos de las drogas aprobadas de acuerdo a los estándares actuales.
Conclusiones de los comentadores
Este estudio muestra que la mayoría de los marcadores sustitutos propuestos por la FDA para la aprobación de medicamentos en enfermedades crónicas cuentan con evidencia nula o limitada que respalde su uso. Muchos de estos marcadores son de uso habitual en la atención de pacientes, lo que nos invita a reflexionar en forma crítica sobre la práctica clínica cotidiana.
Citas
- Wallace J D, Yoon S, Doenberg H, Associations Between Surrogate Markers and Clinical Outcomes for Nononcologic Chronic Disease Treatments. JAMA. 2024; 331(19):1646-1654. PubMed
- Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure. 2022.
- Ciani O, Manyara A M, Davies P, A framework for the definition and interpretation of the use of surrogate endpoints in interventional trials eClinicalMedicine. EClinicalMedicine. 2023; 65:102283. PubMed
- Aronson J K, Biomarkers and surrogate endpoints. Br J Clin Pharmacol. 2005; 59(5):491-4. PubMed
- Prasad V, Kim C, Burotto M, The Strength of Association Between Surrogate End Points and Survival in Oncology: A Systematic Review of Trial-Level Meta-analyses. JAMA Intern Med. 2015; 175(8):1389-98. PubMed
- Gyawali B, Hey S P, Kesselheim A S, Evaluating the evidence behind the surrogate measures included in the FDA's table of surrogate endpoints as supporting approval of cancer drugs.. EClinicalMedicine. 2020; 21:100332. PubMed
- Kim C, Prasad V, Cancer Drugs Approved on the Basis of a Surrogate End Point and Subsequent Overall Survival: An Analysis of 5 Years of US Food and Drug Administration Approvals. JAMA Intern Med. 2015; 175(12):1992-1994. PubMed
- Walia A, Haslam A, Prasad V, FDA validation of surrogate endpoints in oncology: 2005-2022. J Cancer Policy. 2022; 34:100364. PubMed
