El tratamiento del COVID-19 con hidroxicloroquina se asoció con aumento de la mortalidad y la cloroquina no mostró beneficios
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Comentado de:
Axfors C, et al. Nat Commun 2021, 12(1):2349. PMID: 338591921
Objetivo
Estimar los efectos de la hidroxicloroquina (HCQ) y la cloroquina (CQ) en la supervivencia de pacientes con COVID-19.
Diseño
Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA), publicados y no publicados. Se utilizó una base de datos completa de ensayos de COVID-19 financiados por la Swiss National Science Foundation, para invitar a todos los investigadores de HCQ o CQ para participar del estudio.
Fuente de datos
PubMed, registros de ensayos en ClinicalTrials.gov y la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud (WHO ICTRP, por sus iniciales en inglés), prepublicaciones en bioRxiv y medRxiv y otros registros de ensayos sobre COVID-19 como Swiss Ethics y Cochrane COVID Register.
Selección de estudios
Dentro de los criterios de elegibilidad se consideraron a los ECA que en una rama administraran HCQ o CQ y en la otra, placebo o ningún tratamiento, además del mismo tratamiento adicional de la rama activa (si hubiera existido). Se excluyeron las comparaciones de HCQ o CQ contra otro tratamiento activo. Dos revisores independientes seleccionaron los estudios, resolviendo discrepancias por consenso.
Extracción de datos y evaluación de riesgo de sesgo
Dos revisores extrajeron la información sobre los grupos experimental y de control, como el número de participantes aleatorizados, el programa de tratamiento, el ámbito, los criterios de elegibilidad, la ubicación del estudio, el cegamiento, el tamaño de la muestra objetivo y el estado de publicación, y ésta fue verificada por los investigadores primarios. Dos revisores independientes evaluaron el riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane RoB-2, resolviendo las posibles discrepancias mediante el consenso.
Resultados principales
Se incluyeron 28 ensayos con 10.319 pacientes, provenientes de 14 ensayos no publicados, 9 publicaciones, y 5 prepublicaciones. La mediana del tamaño muestral fue 95 individuos (intervalo intercuartílico [IIC] 28 a 282) para ensayos de HCQ y 42 (IIC 29 a 95) para CQ. La media de mortalidad fue de 10,3 % (desvío estándar [DE] 13,5 %) en pacientes hospitalizados y de 0,08 % (DE 0,18 %) en pacientes ambulatorios.
La razón de probabilidades (odds ratio, OR) combinada de mortalidad por todas las causas para HCQ fue 1,11 (intervalo de confianza [IC] del 95 % 1,02 a 1,20; heterogeneidad dada por el valor de I² = 0 %; 26 ensayos con 10.012 participantes) y para CQ, 1,77 (IC 95 % 0,15 a 21,13, I² = 0%; 4 ensayos con 307 participantes). No se identificaron efectos de subgrupos por status de internación, diagnóstico, confirmación, tipo de control, dosis ni por estado de la publicación. La heterogeneidad entre los estudios fue considerada baja.
Conclusiones
El tratamiento con HCQ se asoció a un aumento de la mortalidad en los pacientes con COVID-19 y la CQ no aportó beneficios.
Fuente de financiamiento/Conflicto de interés de los autores
Dos co-autores de la revisión son investigadores principales del ensayo de prevención y tratamiento de COVID-19 con hidroxicloroquina (PATCH), financiado por una donación filantrópica. Uno de ellos informó además ser fundador con equidad de Pinpoint Therapeutics e Immunacell, y haber recibido honorarios personales de Sprint Biosciences y Deciphera, fuera del trabajo presentado.
Comentario
Más de 3.700.000 personas han muerto por COVID-19 en todo el mundo desde el inicio de la pandemia hasta la fecha2 , y las opciones de tratamiento de esta nueva enfermedad son limitadas3. Sus devastadores efectos a nivel global han provocado una búsqueda sin precedentes de posibles terapias, con casi 700 ensayos clínicos iniciados en el primer trimestre de 2020. Uno de cada cinco de estos ensayos tuvo como objetivo evaluar el uso de la HCQ o la CQ4. En muchos países, la HCQ y/o la CQ se incluyeron en directrices de tratamiento para la COVID-195 (incluyendo, p. ej., China, Irlanda y los EE.UU.) luego de su aprobación de uso de emergencia por la agencia reguladora de medicamentos y alimentos de los EE.UU. (FDA, por sus iniciales en inglés) en marzo de 20206. Esto hizo que el número de prescripciones se dispararan. Sin embargo, la FDA revocó la autorización de uso de emergencia el 15 de junio de ese mismo año7. En ese momento, dos grandes ensayos clínicos aleatorizados, el RECOVERY y el ensayo de la OMS, Solidarity, habían interrumpido la inscripción en sus grupos de tratamiento con HCQ. Ambos estudios constituyen ensayos muy pragmáticos, que emplearon dosis relativamente altas e incluyeron 4.716 y 1.853 pacientes, respectivamente (67% del tamaño total de la muestra).
Este meta-análisis colaborativo se centró únicamente en la mortalidad por todas las causas con el fin de proporcionar pruebas rápidas sobre el resultado clínico más crítico. Los autores se contactaron los investigadores de los ensayos en curso, interrumpidos o finalizados para que proporcionaran datos agregados de mortalidad en cualquier punto temporal disponible. Además se adoptó una estrategia de búsqueda exhaustiva y sistemática, con mayor énfasis en la recolección de información no publicada, con el objetivo de reducir el riesgo de sesgo de publicación. Sus hallazgos están alineados con la cobertura que le hemos dado en esta revista 8, 9 y con la más reciente actualización del meta-análisis vivos 10, 11. Aunque existe imprecisión en cuanto al efecto perjudicial de la CQ, hay moderada certeza de evidencia que lo sustenta. Los hallazgos tienen una menor generalización para pacientes ambulatorios, niños, mujeres embarazadas y personas con comorbilidades.
Conclusiones de los comentadores
El presente estudio brinda la estimación más precisa del daño asociado a estas terapéuticas a la fecha. Dado los evidentes resultados negativos en cuanto a mortalidad, se debe alentar a los profesionales a excluirlo de su arsenal terapéutico para la COVID-19 y a utilizar, en cambio, los fármacos existentes de probada eficacia para mejorar los desenlaces de los pacientes con esta enfermedad.
Citas
- Axfors C, Schmitt A M, Janiaud P, Mortality outcomes with hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19 from an international collaborative meta-analysis of randomized trials. Nat Commun. 2021; 12(1):2349. PubMed
- COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). Johns Hopkins Coronavirus Resource Center. COVID-19 Map. 2020.
- Horby P, Lim W S, Emberson J R, RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384(8):693-704. PubMed
- Janiaud P, Axfors C, Hooft J Van't, The worldwide clinical trial research response to the COVID19 pandemic - the first 100 days. 2020; 9:1193-1193. PubMed
- Dagens A, Sigfrid L, Cai E, Lipworth S, Scope, quality, and inclusivity of clinical guidelines produced early in the covid-19 pandemic: rapid review. BMJ. 2020; 369:m1936-m1936. PubMed
- Hinton D M, Letter of Authorization - chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate. U.S. Food and Drug Administration. 2020.
- Coronavirus (COVID-19) Update: FDA revokes emergency use authorization for chloroquine and hydroxychloroquine. 2020.
- Ciapponi A, El escándalo de la cloroquina. Evid Actual Práct Ambul. 2020; 23(3):e002073.
- Ciapponi A, Tratamientos farmacológicos para COVID-19: revisión sistemática viva y meta-análisis en red. Evid actual pract ambul. 2020; 23(3):e002092.
- Siemieniuk R A, Bartoszko J J, Ge L, Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2020; 370:2980-2980. PubMed
- Pan American Health Organization. Ongoing Living Update of COVID-19 Therapeutic Options: Summary of Evidence. 2021.
